Хвала вам што сте посетили Натуре.цом.Користите верзију претраживача са ограниченом подршком за ЦСС.За најбоље искуство препоручујемо да користите ажурирани прегледач (или онемогућите режим компатибилности у Интернет Екплорер-у).Поред тога, да бисмо обезбедили сталну подршку, приказујемо сајт без стилова и ЈаваСцрипт-а.
Клизачи који приказују три чланка по слајду.Користите дугмад назад и следећи да бисте се кретали кроз слајдове или дугмад контролора слајдова на крају да бисте се кретали кроз сваки слајд.
На основу интердисциплинарног пресека физике и наука о животу, дијагностичке и терапијске стратегије засноване на прецизној медицини у последње време привукле су значајну пажњу због практичне применљивости нових инжењерских метода у многим областима медицине, посебно у онкологији.У том оквиру, употреба ултразвука за напад на ћелије рака у туморима у циљу изазивања могућих механичких оштећења различитих размера привлачи све већу пажњу научника широм света.Узимајући у обзир ове факторе, на основу еластодинамичких временских решења и нумеричких симулација, представљамо прелиминарну студију компјутерске симулације ширења ултразвука у ткивима у циљу одабира одговарајућих фреквенција и снага локалним зрачењем.Нова дијагностичка платформа за лабораторијску Он-Фибер технологију, названу болничка игла и већ патентирана.Верује се да би резултати анализе и сродних биофизичких увида могли отворити пут новим интегрисаним дијагностичким и терапијским приступима који би могли играти централну улогу у примени прецизне медицине у будућности, повлачећи се из области физике.Почиње растућа синергија између биологије.
Оптимизацијом великог броја клиничких примена, постепено је почела да се јавља потреба за смањењем нежељених ефеката на пацијенте.У том циљу, прецизна медицина1, 2, 3, 4, 5 постала је стратешки циљ смањења дозе лекова који се испоручују пацијентима, у суштини пратећи два главна приступа.Први се заснива на третману дизајнираном према геномском профилу пацијента.Други, који постаје златни стандард у онкологији, има за циљ да избегне системске процедуре давања лекова покушавајући да ослободи малу количину лека, уз истовремено повећање тачности употребом локалне терапије.Крајњи циљ је да се елиминишу или барем минимизирају негативни ефекти многих терапијских приступа, као што су хемотерапија или системска примена радионуклида.У зависности од врсте рака, локације, дозе зрачења и других фактора, чак и терапија зрачењем може имати висок ризик за здраво ткиво.У лечењу глиобластома6,7,8,9 операција успешно уклања основни карцином, али чак и у одсуству метастаза могу бити присутни многи мали канцерогени инфилтрати.Ако се не уклоне у потпуности, нове канцерозне масе могу порасти у релативно кратком временском периоду.У овом контексту, горе поменуте стратегије прецизне медицине је тешко применити јер је ове инфилтрате тешко открити и проширити на великом подручју.Ове баријере спречавају дефинитивне резултате у спречавању било каквог поновног појављивања уз помоћ прецизног лека, тако да се у неким случајевима преферирају системске методе испоруке, иако лекови који се користе могу имати веома висок ниво токсичности.Да би се превазишао овај проблем, идеалан приступ лечењу био би коришћење минимално инвазивних стратегија које могу селективно да нападну ћелије рака без утицаја на здраво ткиво.У светлу овог аргумента, коришћење ултразвучних вибрација, за које се показало да различито утичу на канцерогене и здраве ћелије, како у једноћелијским системима, тако и у мезоразмерним хетерогеним кластерима, изгледа као могуће решење.
Са механичке тачке гледишта, здраве и канцерогене ћелије заправо имају различите природне резонантне фреквенције.Ово својство је повезано са онкогеним променама механичких својстава цитоскелетне структуре ћелија рака12,13, док су туморске ћелије у просеку деформабилније од нормалних ћелија.Дакле, уз оптималан избор ултразвучне фреквенције за стимулацију, вибрације индуковане у одабраним областима могу проузроковати оштећење живих канцерогених структура, минимизирајући утицај на здраво окружење домаћина.Ови још увек недовољно схваћени ефекти могу укључивати уништавање одређених ћелијских структурних компоненти услед високофреквентних вибрација изазваних ултразвуком (у принципу веома слично литотрипсији14) и ћелијско оштећење услед феномена сличног механичком замору, што заузврат може променити ћелијску структуру .програмирање и механобиологија.Иако се ово теоријско решење чини веома погодним, нажалост не може се користити у случајевима када анехогене биолошке структуре онемогућавају директну примену ултразвука, на пример, у интракранијалним апликацијама због присуства кости, а неке туморске масе дојке се налазе у масној маси. ткива.Слабљење може ограничити место потенцијалног терапијског ефекта.Да би се превазишли ови проблеми, ултразвук се мора применити локално са посебно дизајнираним претварачима који могу да дођу до озраченог места што је мање инвазивно могуће.Имајући то у виду, размотрили смо могућност коришћења идеја везаних за могућност стварања иновативне технолошке платформе под називом „болница за игле“15.Концепт „Болница у игли“ подразумева развој минимално инвазивног медицинског инструмента за дијагностичку и терапеутску примену, заснованог на комбинацији различитих функција у једној медицинској игли.Као што је детаљније објашњено у одељку Болничке игле, овај компактни уређај је првенствено заснован на предностима оптичких сонди 16, 17, 18, 19, 20, 21, које су због својих карактеристика погодне за уметање у стандард 20 медицинске игле, 22 лумена.Користећи флексибилност коју пружа технологија Лаб-он-Фибер (ЛОФ)23, влакна ефективно постају јединствена платформа за минијатуризоване и спремне за употребу дијагностичке и терапеутске уређаје, укључујући течне биопсије и уређаје за биопсију ткива.у биомолекуларној детекцији24,25, светлом вођеној локалној испоруци лека26,27, високо прецизним локалним ултразвучним сликама28, термалној терапији29,30 и идентификацији ткива рака на основу спектроскопије31.У оквиру овог концепта, користећи локализациони приступ заснован на уређају „игла у болници“, истражујемо могућност оптимизације локалне стимулације резидентних биолошких структура коришћењем пропагације ултразвучних таласа кроз игле за побуђивање ултразвучних таласа унутар области од интереса..Дакле, терапеутски ултразвук ниског интензитета може се применити директно на ризично подручје уз минималну инвазивност за соникацију ћелија и малих чврстих формација у меким ткивима, као што је у случају горе поменуте интракранијалне хирургије, мала рупа у лобањи мора бити уметнута са игла.Инспирисан недавним теоријским и експерименталним резултатима који сугеришу да ултразвук може да заустави или одложи развој одређених карцинома,32,33,34, предложени приступ може помоћи у решавању, барем у принципу, кључних компромиса између агресивних и куративних ефеката.Имајући у виду ова разматрања, у овом раду истражујемо могућност употребе ингуларног уређаја за минимално инвазивну ултразвучну терапију рака.Тачније, у одељку Анализа расејања сферних туморских маса за процену фреквенције ултразвука зависне од раста, користимо добро успостављене еластодинамичке методе и акустичну теорију расејања да бисмо предвидели величину сферичних чврстих тумора узгојених у еластичном медијуму.укоченост која се јавља између тумора и ткива домаћина услед ремоделирања материјала изазваног растом.Након што смо описали наш систем, који називамо одељак „Болница у игли“, у одељку „Болница у игли“, анализирамо пропагацију ултразвучних таласа кроз медицинске игле на предвиђеним фреквенцијама и њихов нумерички модел зрачи околину за проучавање. главни геометријски параметри (стварни унутрашњи пречник, дужина и оштрина игле), који утичу на пренос акустичне снаге инструмента.С обзиром на потребу за развојем нових инжењерских стратегија за прецизну медицину, верује се да би предложена студија могла да помогне у развоју новог алата за лечење рака заснованог на употреби ултразвука који се испоручује преко интегрисане терагностичке платформе која интегрише ултразвук са другим решењима.Комбиновано, као што је циљана испорука лекова и дијагностика у реалном времену унутар једне игле.
Ефикасност обезбеђивања механичких стратегија за лечење локализованих солидних тумора коришћењем ултразвучне (ултразвучне) стимулације био је циљ неколико радова који се теоријски и експериментално баве ефектом ултразвучних вибрација ниског интензитета на једноћелијске системе 10, 11, 12. , 32, 33, 34, 35, 36 Користећи вискоеластичне моделе, неколико истраживача је аналитички показало да туморске и здраве ћелије показују различите фреквентне одговоре које карактеришу различити резонантни пикови у опсегу УС 10,11,12.Овај резултат сугерише да, у принципу, туморске ћелије могу бити селективно нападнуте механичким стимулансима који чувају окружење домаћина.Ово понашање је директна последица кључних доказа да су, у већини случајева, туморске ћелије савитљивије од здравих ћелија, вероватно да би се побољшала њихова способност пролиферације и миграције37,38,39,40.На основу резултата добијених са моделима појединачних ћелија, нпр. на микроскали, селективност ћелија рака је такође демонстрирана на мезоскали кроз нумеричке студије хармонијских одговора хетерогених агрегата ћелија.Пружајући другачији проценат ћелија рака и здравих ћелија, вишећелијски агрегати величине стотине микрометара изграђени су хијерархијски.На мезонивоу ових агрегата, неке микроскопске карактеристике од интереса су очуване због директне имплементације главних структурних елемената који карактеришу механичко понашање појединачних ћелија.Конкретно, свака ћелија користи архитектуру засновану на тенсегриту да опонаша одговор различитих претходно напрегнутих структура цитоскелета, чиме утиче на њихову укупну крутост12,13.Теоријска предвиђања и ин витро експерименти наведене литературе дали су охрабрујуће резултате који указују на потребу проучавања осетљивости туморских маса на терапијски ултразвук ниског интензитета (ЛИТУС), а од пресудног је значаја процена учесталости озрачивања туморских маса.позиција ЛИТУС за примену на лицу места.
Међутим, на нивоу ткива, субмакроскопски опис појединачне компоненте се неизбежно губи, а својства туморског ткива могу се пратити коришћењем секвенцијалних метода за праћење раста масе и процеса ремоделирања изазваног стресом, узимајући у обзир макроскопске ефекте туморског ткива. раст.-индуковане промене еластичности ткива на скали од 41,42.Заиста, за разлику од једноћелијских и агрегатних система, чврсте туморске масе расту у меким ткивима услед постепеног нагомилавања аберантних резидуалних напона, који мењају природна механичка својства услед повећања укупне интратуморалне ригидности, а склероза тумора често постаје одлучујући фактор у откривање тумора.
Имајући у виду ова разматрања, овде анализирамо сонодинамички одговор туморских сфероида моделованих као еластичне сферне инклузије које расту у окружењу нормалног ткива.Тачније, еластична својства повезана са стадијумом тумора одређена су на основу теоријских и експерименталних резултата неких аутора у претходном раду.Међу њима, еволуција чврстих туморских сфероида узгајаних ин виво у хетерогеним медијима је проучавана применом нелинеарних механичких модела 41,43,44 у комбинацији са динамиком међу врстама да би се предвидео развој туморских маса и повезаног интратуморалног стреса.Као што је горе поменуто, раст (нпр. нееластично преднатезање) и резидуални стрес изазивају прогресивно ремоделирање својстава туморског материјала, чиме се такође мења његов акустички одговор.Важно је напоменути да у реф.41 коеволуција раста и чврстог стреса код тумора је демонстрирана у експерименталним кампањама на животињским моделима.Конкретно, поређење крутости туморских маса дојке ресецираних у различитим стадијумима са крутошћу добијеном репродукцијом сличних услова у силикону на сферичном моделу коначних елемената истих димензија и узимајући у обзир предвиђено поље резидуалног напрезања потврдило је предложени метод валидност модела..У овом раду се претходно добијени теоријски и експериментални резултати користе за развој нове развијене терапијске стратегије.Конкретно, овде су израчунате предвиђене величине са одговарајућим својствима еволуционе отпорности, које су стога коришћене за процену опсега фреквенција на које су туморске масе уграђене у окружење домаћина осетљивије.У том циљу смо истраживали динамичко понашање туморске масе у различитим стадијумима, узетим у различитим стадијумима, узимајући у обзир акустичке индикаторе у складу са општеприхваћеним принципом расејања као одговор на ултразвучне стимулусе и наглашавајући могуће резонантне феномене сфероида. .у зависности од тумора и домаћина Разлике зависне од раста у крутости између ткива.
Тако су туморске масе моделоване као еластичне сфере радијуса \(а\) у околном еластичном окружењу домаћина на основу експерименталних података који показују како гломазне малигне структуре расту ин ситу у сферним облицима.Позивајући се на Слику 1, користећи сферне координате \(\{р,\тхета,\варпхи \}\) (где \(\тхета\) и \(\варпхи\) представљају угао аномалије и азимутски угао респективно), туморски домен заузима Регион уграђен у здрав простор \({\матхцал {В}}_{Т}=\{ (р,\тхета,\варпхи):р\ле а\}\) неограничени регион \({\матхцал { В} }_{Х} = \{ (р,\тхета,\варпхи):р > а\}\).Позивајући се на Допунске информације (СИ) за потпуни опис математичког модела заснованог на добро успостављеној еластодинамичкој бази објављеној у многим литературама45,46,47,48, овде разматрамо проблем који карактерише осцилациони модус.Ова претпоставка имплицира да су све варијабле унутар тумора и здравих подручја независне од азимуталне координате \(\варпхи\) и да се не дешава изобличење у овом правцу.Према томе, поља помака и напона могу се добити из два скаларна потенцијала \(\пхи = \хат{\пхи}\лефт( {р,\тхета} \ригхт)е^{{ – и \омега {\керн 1пт } т }}\) и \(\цхи = \хат{\цхи }\лефт( {р,\тхета} \ригхт)е^{{ – и\омега {\керн 1пт} т }}\), они су респективно повезано са уздужним таласом и смичним таласом, време коинциденције т између таласа \(\тхета \) и угла између правца упадног таласа и вектора положаја \({\матхбф {к))\) ( као што је приказано на слици 1) и \(\омега = 2\пи ф\) представља угаону фреквенцију.Конкретно, упадно поље је моделирано равним таласом \(\пхи_{Х}^{(ин)}\) (такође уведен у СИ систем, у једначини (А.9)) који се шири у запремину тела према законском изразу
где је \(\пхи_{0}\) параметар амплитуде.Сферна експанзија упадног равног таласа (1) коришћењем функције сферног таласа је стандардни аргумент:
Где је \(ј_{н}\) сферна Беселова функција прве врсте реда \(н\), а \(П_{н}\) је Легендров полином.Део упадног таласа инвестиционе сфере се распршује у околном медију и преклапа упадно поље, док се други део распршује унутар сфере, доприносећи њеној вибрацији.Да бисте то урадили, хармонијска решења таласне једначине \(\набла^{2} \хат{\пхи } + к_{1}^{2} {\мкерн 1му} \хат{\пхи } = 0\,\ ) и \ (\ набла^{2} {\мкерн 1му} \хат{\цхи } + к_{2}^{2} \хат{\цхи } = 0\), које је дао на пример Еринген45 (види такође СИ ) може указивати на тумор и здрава подручја.Конкретно, расејани таласи експанзије и изоволумски таласи генерисани у медијуму домаћина \(Х\) признају своје потенцијалне енергије:
Међу њима, сферна Ханкелова функција прве врсте \(х_{н}^{(1)}\) се користи за разматрање одлазног расејаног таласа, а \(\алпха_{н}\) и \(\бета_{ н}\ ) су непознати коефицијенти.у једначини.У једначинама (2)–(4), појмови \(к_{Х1}\) и \(к_{Х2}\) означавају таласне бројеве разређивања и попречних таласа у главној области тела, респективно ( види СИ).Компресијска поља унутар тумора и помаци имају облик
Где \(к_{Т1}\) и \(к_{Т2}\) представљају уздужне и попречне таласне бројеве у региону тумора, а непознати коефицијенти су \(\гамма_{н} {\мкерн 1му}\) , \(\ ета_{н} {\мкерн 1му}\).На основу ових резултата, компоненте радијалног и ободног померања које нису нула карактеристичне су за здраве регионе у проблему који се разматра, као што су \(у_{Хр}\) и \(у_{Х\тхета}\) (\(у_{ Х\ варпхи }\ ) претпоставка симетрије више није потребна) — може се добити из релације \(у_{Хр} = \партиал_{р} \лефт( {\пхи + \партиал_{р} (р\цхи ) } \десно) + к_}^{2 } {\мкерн 1му} р\цхи\) и \(у_{Х\тхета} = р^{- 1} \партиал_{\тхета} \лефт({\пхи + \партиал_{р } (р\цхи)} \десно)\) формирањем \(\пхи = \пхи_{Х}^{(ин)} + \пхи_{Х}^{(с)}\) и \ (\цхи = \цхи_ {Х}^ {(с)}\) (погледајте СИ за детаљан математички извод).Слично томе, замена \(\пхи = \пхи_{Т}^{(с)}\) и \(\цхи = \цхи_{Т}^{(с)}\) враћа {Тр} = \партиал_{р} \лефт( {\пхи + \партиал_{р} (р\цхи)} \ригхт) + к_{Т2}^{2} {\мкерн 1му} р\цхи\) и \(у_{Т\тхета} = р^{-1}\партиал _{\тхета }\лефт({\пхи +\партиал_{р}(р\цхи)}\десно)\).
(Лево) Геометрија сферичног тумора узгојеног у здравом окружењу кроз које се пропагира упадно поље, (десно) Одговарајућа еволуција односа крутости тумор-домаћин у функцији радијуса тумора, пријављени подаци (прилагођено из Царотенуто ет ал. 41) из ин компресијских тестова витро су добијени из чврстих тумора дојке инокулисаних ћелијама МДА-МБ-231.
Под претпоставком да су линеарни еластични и изотропни материјали, компоненте напрезања које нису нула у здравом и туморском региону, тј. \(\сигма_{Хпк}\) и \(\сигма_{Тпк}\) – поштују генерализовани Хуков закон, с обзиром да су различити Ламеови модули, који карактеришу еластичност домаћина и тумора, означени као \(\{ \му_{Х},\,\ламбда_{Х} \}\) и \(\{ \му_{Т},\, \ламбда_ {Т} \ }\) (погледајте једначину (А.11) за пун израз компоненти напона представљених у СИ).Конкретно, према подацима у референци 41 и приказаним на слици 1, растући тумори су показали промену константе еластичности ткива.Дакле, померања и напони у регионима домаћина и тумора су одређени у потпуности до скупа непознатих константи \({{ \варвец{\упки}}}_{н} = \{ \алпха_{н} ,{\мкерн 1му } \ бета_{ н} {\мкерн 1му} \гамма_{н} ,\ета_{н} \}\ ) има теоретски бесконачне димензије.Да би се пронашли ови вектори коефицијента, уведени су одговарајући интерфејси и гранични услови између тумора и здравих подручја.Под претпоставком савршеног везивања на интерфејсу тумор-домаћин \(р = а\), континуитет померања и напона захтева следеће услове:
Систем (7) формира систем једначина са бесконачним решењима.Поред тога, сваки гранични услов зависиће од аномалије \(\тета\).Да се ​​проблем граничних вредности сведе на комплетан алгебарски проблем са \(Н\) скуповима затворених система, од којих је сваки у непознатом \({{\варвец{\упки}}}_{н} = \{ \алпха_ {н},{ \мкерн 1му} \бета_{н} {\мкерн 1му} \гамма_{н}, \ета_{н} \}_{н = 0,…,Н}\) (са \ ( Н \ до \инфти \), теоретски), и да би се елиминисала зависност једначина од тригонометријских појмова, услови интерфејса су записани у слабом облику користећи ортогоналност Легендрових полинома.Конкретно, једначина (7)1,2 и (7)3,4 се множе са \(П_{н} \лефт( {\цос \тхета} \ригхт)\) и \(П_{н}^{ 1} \лефт( { \цос\тхета}\ригхт)\), а затим интегрисати између \(0\) и \(\пи\) користећи математичке идентитете:
Дакле, услов интерфејса (7) враћа квадратни систем алгебарских једначина, који се може изразити у матричном облику као \({\матхбб{Д}}_{н} (а) \цдот {{\варвец{\упки}} } _{ н} = {\матхбф{к}}_{н} (а)\) и добијемо непознату \({{\варвец{\упки}}}_{н}\) решавањем Крамеровог правила.
За процену енергетског флукса расејаног сфером и добијање информација о њеном акустичком одговору на основу података о расејаном пољу које се шири у медијуму домаћина, од интереса је акустична величина, која је нормализовани бистатички пресек расејања.Конкретно, попречни пресек расејања, означен као \(с), изражава однос између акустичне снаге коју преноси расејани сигнал и поделе енергије коју носи упадни талас.У том смислу, величина функције облика \(\лефт| {Ф_{\инфти} \лефт(\тхета \ригхт)} \ригхт|^{2}\) је често коришћена величина у проучавању акустичких механизама уграђен у течност или чврсту Расипање предмета у седименту.Тачније, амплитуда функције облика је дефинисана као диференцијални пресек расејања \(дс\) по јединици површине, који се разликује по нормали на правац простирања упадног таласа:
где \(ф_{н}^{пп}\) и \(ф_{н}^{пс}\) означавају модалну функцију, која се односи на однос снага уздужног таласа и расејаног таласа у односу на инцидентни П-талас у пријемном медијуму, респективно, дати су следећим изразима:
Парцијалне таласне функције (10) могу се проучавати независно у складу са теоријом резонантног расејања (РСТ)49,50,51,52, што омогућава одвајање циљне еластичности од укупног лутајућег поља при проучавању различитих модова.Према овом методу, функција модалног облика се може разложити на збир два једнака дела, односно \(ф_{н} = ф_{н}^{(рес)} + ф_{н}^{(б)}\ ) односе се на резонантне и нерезонантне амплитуде позадине, респективно.Функција облика резонантног мода је повезана са одговором мете, док је позадина обично повезана са обликом распршивача.Да бисте открили први формант циља за сваки режим, амплитуда функције облика модалне резонанције \(\лефт| {ф_{н}^{(рес)} \лефт( \тхета \ригхт)} \ригхт|\ ) израчунава се под претпоставком тврде позадине, која се састоји од непробојних сфера у еластичном материјалу домаћина.Ова хипотеза је мотивисана чињеницом да се, генерално, и крутост и густина повећавају са растом туморске масе услед резидуалног притиска притиска.Дакле, на озбиљном нивоу раста, очекује се да ће однос импедансе \(\рхо_{Т} ц_{1Т} /\рхо_{Х} ц_{1Х}\) бити већи од 1 за већину макроскопских чврстих тумора који се развијају у меким марамице.На пример, Кроускоп и сар.53 пријавио је однос канцерогеног и нормалног модула од око 4 за ткиво простате, док се ова вредност повећала на 20 за узорке ткива дојке.Ови односи неизбежно мењају акустичну импедансу ткива, као што је такође демонстрирано анализом еластографије54,55,56, и могу бити повезани са локализованим задебљањем ткива изазваним хиперпролиферацијом тумора.Ова разлика је такође уочена експериментално са једноставним тестовима компресије блокова тумора дојке који су узгајани у различитим фазама32, а ремоделирање материјала може се добро пратити са предиктивним моделима унакрсних врста нелинеарно растућих тумора43,44.Добијени подаци о крутости директно су повезани са еволуцијом Јанговог модула солидних тумора према формули \(Е_{Т} = С\лефт( {1 – \ну ^{2} } \десно)/а\скрт \ варепсилон\ )( сфере полупречника \(а\), крутости \(С\) и Поиссоновог односа \(\ну\) између две круте плоче 57, као што је приказано на слици 1).Тако је могуће добити мерење акустичне импедансе тумора и домаћина на различитим нивоима раста.Конкретно, у поређењу са модулом нормалног ткива једнаким 2 кПа на слици 1, модул еластичности тумора дојке у опсегу запремине од око 500 до 1250 мм3 резултирао је повећањем са око 10 кПа на 16 кПа, што је у складу са пријављеним подацима.у референцама 58, 59 утврђено је да је притисак у узорцима ткива дојке 0,25–4 кПа са нестајућом предкомпресијом.Такође претпоставите да је Поиссонов однос готово нестишљивог ткива 41,60, што значи да се густина ткива не мења значајно како се запремина повећава.Конкретно, коришћена је просечна масовна густина насељености \(\рхо = 945\,{\тект{кг}}\,{\тект{м}}^{ – 3}\)61.Узимајући у обзир ова разматрања, крутост може да преузме позадински режим користећи следећи израз:
Где се непозната константа \(\видехат{{{\варвец{\упки))))_{н} = \{\делта_{н} ,\упсилон_{н} \}\) може израчунати узимајући у обзир континуитет биас ( 7 )2,4, односно решавањем алгебарског система \(\видехат{{\матхбб{Д}}}_{н} (а) \цдот \видехат{({\варвец{\упки}}) } } _{н } = \видехат{{\матхбф{к}}}_{н} (а)\) укључујући малолетнике\(\видехат{{\матхбб{Д}}}_{н} (а) = \ { { \ матхбб{Д}}_{н} (а)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}) и одговарајући упрошћени вектор колона\(\видехат {\матхбф {к}}}_{н} (а)\ Пружа основно знање у једначини (11), две амплитуде функције резонантног режима расејања у назад \(\лефт| {ф_{н}^{{). \лефт( {рес} \ригхт)\,пп}} \лефт( \тхета \ригхт)} \ригхт = \лефт|{ф_{н}^{пп} \лефт( \тхета \ригхт) – ф_{ н}^{пп(б)} \лефт( \тхета \ригхт)} \ригхт|\) и \( \лефт|{ф_{н}^{{\лефт( {рес} \ригхт)\,пс} } \лефт( \тхета \ригхт)} \ригхт|= \лефт|{ф_{н}^{пс} \лефт( \тхета \ригхт) – ф_{н}^{пс(б)} \лефт( \ тхета \ригхт)} \ригхт|\) се односи на побуду П-таласа и рефлексију П-таласа, респективно.Даље, прва амплитуда је процењена као \(\тхета = \пи\), а друга амплитуда је процењена као \(\тхета = \пи/4\).Учитавањем различитих својстава композиције.Слика 2 показује да су резонантне карактеристике туморских сфероида пречника до око 15 мм углавном концентрисане у фреквенцијском опсегу од 50-400 кХз, што указује на могућност коришћења ултразвука ниске фреквенције за изазивање резонантне ексцитације тумора.ћелије.Много.У овом фреквентном опсегу, РСТ анализа је открила једномодне форманте за модове 1 до 6, истакнуте на слици 3. Овде и пп- и пс-расејани таласи показују форманте првог типа, који се јављају на веома ниским фреквенцијама, које се повећавају од око 20 кХз за мод 1 до око 60 кХз за н = 6, не показујући значајну разлику у полупречнику сфере.Резонантна функција пс тада опада, док комбинација великих амплитуда пп форманти обезбеђује периодичност од око 60 кХз, показујући већи померање фреквенције са повећањем броја модова.Све анализе су обављене коришћењем рачунарског софтвера Матхематица®62.
Функције облика повратног расејања добијене из модула тумора дојке различитих величина приказане су на слици 1, где су истакнуте највеће траке расејања узимајући у обзир суперпозицију модова.
Резонанце изабраних модова од \(н = 1\) до \(н = 6\), израчунате при ексцитацији и рефлексији П-таласа на различитим величинама тумора (црне криве од \(\лево | {ф_{н} ^ {{\ лефт( {рес} \ригхт)\,пп}} \лефт( \пи \ригхт)} \ригхт = \лефт| ф_{н }^{пп(б)} \лефт( \пи \ригхт)} \ригхт|\)) и побуда П-таласа и рефлексија С-таласа (сиве криве дате функцијом модалног облика \( \лефт | {{н}}^{пп(б)} ф_{н }^{{\лефт( {рес} \ригхт)\,пс}} \лефт( {\пи /4} \ригхт)} \ригхт = \лефт|. \лефт( {\пи /4} \десно) – ф_{н}^{пс(б)} \лефт( {\пи /4} \десно)} \десно |\)).
Резултати ове прелиминарне анализе коришћењем услова ширења далеког поља могу да усмере избор погонских фреквенција специфичних за погон у следећим нумеричким симулацијама за проучавање утицаја напрезања микровибрације на масу.Резултати показују да калибрација оптималних фреквенција може бити специфична за стадијум током раста тумора и може се одредити коришћењем резултата модела раста да би се успоставиле биомеханичке стратегије које се користе у терапији болести како би се правилно предвидело ремоделирање ткива.
Значајан напредак у нанотехнологији подстиче научну заједницу да пронађе нова решења и методе за развој минијатуризованих и минимално инвазивних медицинских уређаја за ин виво примене.У том контексту, ЛОФ технологија је показала изузетну способност да прошири могућности оптичких влакана, омогућавајући развој нових минимално инвазивних оптичких уређаја за апликације у науци о животу21, 63, 64, 65. Идеја о интеграцији 2Д и 3Д материјала са жељеним хемијским, биолошким и оптичким својствима на странама 25 и/или крајевима 64 оптичких влакана са потпуном просторном контролом на наноскали доводи до појаве нове класе оптичких нанооптода.има широк спектар дијагностичких и терапијских функција.Занимљиво је да су оптичка влакна због својих геометријских и механичких својстава (мали попречни пресек, велики однос ширине и висине, флексибилност, мала тежина) и биокомпатибилности материјала (обично стакла или полимера) погодна за уметање у игле и катетере.Медицинске апликације20, утирући пут за нову визију „болнице са иглама“ (види слику 4).
У ствари, због степена слободе које пружа ЛОФ технологија, коришћењем интеграције микро- и наноструктура направљених од различитих металних и/или диелектричних материјала, оптичка влакна могу бити правилно функционализована за специфичне примене које често подржавају побуду резонантног режима., Светлосно поље 21 је јако позиционирано.Задржавање светлости на скали подталасне дужине, често у комбинацији са хемијском и/или биолошком обрадом63 и интеграцијом осетљивих материјала као што су паметни полимери65,66 може побољшати контролу над интеракцијом светлости и материје, што може бити корисно у тераностичке сврхе.Избор типа и величине интегрисаних компоненти/материјала очигледно зависи од физичких, биолошких или хемијских параметара који се детектују21,63.
Интеграција ЛОФ сонди у медицинске игле усмерене на одређена места у телу омогућиће локалне биопсије течности и ткива ин виво, омогућавајући истовремено локални третман, смањујући нежељене ефекте и повећавајући ефикасност.Потенцијалне могућности укључују откривање различитих циркулирајућих биомолекула, укључујући рак.биомаркери или микроРНК (миРНА)67, идентификација канцерогених ткива коришћењем линеарне и нелинеарне спектроскопије као што је Раманова спектроскопија (СЕРС)31, фотоакустично снимање високе резолуције22,28,68, ласерска хирургија и аблација69, и лекови за локалну испоруку помоћу светлости27 и аутоматско вођење игала у људско тело20.Вреди напоменути да иако употреба оптичких влакана избегава типичне недостатке „класичних“ метода заснованих на електронским компонентама, као што су потреба за електричним везама и присуство електромагнетних сметњи, ово омогућава да се различити ЛОФ сензори ефикасно интегришу у система.једна медицинска игла.Посебна пажња се мора посветити смањењу штетних ефеката као што су загађење, оптичке сметње, физичке препреке које изазивају ефекте преслушавања између различитих функција.Међутим, такође је тачно да многе од наведених функција не морају бити активне у исто време.Овај аспект омогућава барем смањење сметњи, чиме се ограничава негативан утицај на перформансе сваке сонде и тачност процедуре.Ова разматрања нам омогућавају да концепт „игле у болници“ посматрамо као једноставну визију за постављање чврсте основе за следећу генерацију терапеутских игала у науци о животу.
С обзиром на специфичну примену о којој се говори у овом раду, у следећем одељку ћемо нумерички истражити способност медицинске игле да усмери ултразвучне таласе у људска ткива користећи њихово ширење дуж своје осе.
Ширење ултразвучних таласа кроз медицинску иглу напуњену водом и убачену у мека ткива (погледајте дијаграм на слици 5а) моделовано је коришћењем комерцијалног софтвера Цомсол Мултипхисицс заснованог на методи коначних елемената (ФЕМ)70, где се моделују игла и ткиво. као линеарно еластично окружење.
Позивајући се на слику 5б, игла је моделована као шупљи цилиндар (такође познат као „канила“) направљен од нерђајућег челика, стандардног материјала за медицинске игле71.Конкретно, моделиран је са Иоунговим модулом Е = 205 ГПа, Поиссоновим односом ν = 0,28 и густином ρ = 7850 кг м −372,73.Геометријски, игла се одликује дужином Л, унутрашњим пречником Д (који се такође назива „зазор“) и дебљином зида т.Поред тога, сматра се да је врх игле нагнут под углом α у односу на уздужни правац (з).Запремина воде у суштини одговара облику унутрашњег дела игле.У овој прелиминарној анализи, претпостављено је да је игла потпуно уроњена у подручје ткива (претпостављено да се протеже неограничено), моделирано као сфера полупречника рс, која је остала константна на 85 мм током свих симулација.Детаљније, завршавамо сферни регион са савршено усклађеним слојем (ПМЛ), који барем смањује нежељене таласе рефлектоване од „имагинарних“ граница.Затим смо изабрали полупречник рс тако да сферичну границу домена поставимо довољно далеко од игле да не утиче на рачунарско решење, и довољно мали да не утиче на рачунску цену симулације.
Хармонично уздужно померање фреквенције ф и амплитуде А примењује се на доњу границу геометрије оловке;ова ситуација представља улазни стимуланс примењен на симулирану геометрију.На преосталим границама игле (у контакту са ткивом и водом), сматра се да прихваћени модел укључује однос између две физичке појаве, од којих је једна повезана са структурном механиком (за подручје игле), и други на конструкцијску механику.(за ацикуларни регион), па се на акустику намећу одговарајући услови (за воду и ацикуларни регион)74.Конкретно, мале вибрације примењене на седиште игле изазивају мале пертурбације напона;тако, под претпоставком да се игла понаша као еластична средина, вектор померања У може се проценити из једначине еластодинамичке равнотеже (Навије)75.Структурне осцилације игле изазивају промене у притиску воде унутар ње (који се у нашем моделу сматра стационарним), услед чега се звучни таласи шире у уздужном правцу игле, у суштини поштујући Хелмхолцову једначину76.Коначно, под претпоставком да су нелинеарни ефекти у ткивима занемарљиви и да је амплитуда смичућих таласа много мања од амплитуде таласа притиска, Хелмхолцова једначина се такође може користити за моделирање ширења акустичних таласа у меким ткивима.Након ове апроксимације, ткиво се сматра течним77 са густином од 1000 кг/м3 и брзином звука од 1540 м/с (занемарујући ефекте пригушења зависне од фреквенције).За повезивање ова два физичка поља потребно је обезбедити континуитет нормалног кретања на граници чврстог и течног, статичку равнотежу између притиска и напона окомитог на границу чврстог тела и тангенцијалног напона на граници чврстог тела. течност мора бити једнака нули.75 .
У нашој анализи истражујемо пропагацију акустичних таласа дуж игле у стационарним условима, фокусирајући се на утицај геометрије игле на емисију таласа унутар ткива.Посебно смо истраживали утицај унутрашњег пречника игле Д, дужине Л и угла косине α, држећи дебљину т фиксном на 500 µм за све проучаване случајеве.Ова вредност т је блиска типичној стандардној дебљини зида 71 за комерцијалне игле.
Без губитка општости, фреквенција ф хармонијског померања примењеног на основу игле је узета једнаком 100 кХз, а амплитуда А је била 1 μм.Конкретно, фреквенција је подешена на 100 кХз, што је у складу са аналитичким проценама датим у одељку „Анализа расипања сферних туморских маса за процену ултразвучних фреквенција зависних од раста“, где је пронађено резонантно понашање туморских маса у фреквенцијски опсег од 50–400 кХз, са највећом амплитудом расејања концентрисаном на нижим фреквенцијама око 100–200 кХз (види слику 2).
Први проучавани параметар био је унутрашњи пречник Д игле.Ради погодности, дефинише се као цео број дужине акустичног таласа у шупљини игле (тј. у води λВ = 1,5 мм).Заиста, феномени ширења таласа у уређајима које карактерише дата геометрија (на пример, у таласоводу) често зависе од карактеристичне величине геометрије која се користи у поређењу са таласном дужином таласа који се шири.Поред тога, у првој анализи, да бисмо што боље нагласили утицај пречника Д на простирање акустичног таласа кроз иглу, разматрали смо раван врх, постављајући угао α = 90°.Током ове анализе, дужина игле Л је фиксирана на 70 мм.
На сл.6а приказује просечни интензитет звука у функцији параметра бездимензионалне скале СД, односно Д = λВ/СД процењеног у сфери полупречника 10 мм са центром на одговарајућем врху игле.Параметар скалирања СД се мења од 2 до 6, односно сматрамо Д вредности у распону од 7,5 мм до 2,5 мм (при ф = 100 кХз).Асортиман такође укључује стандардну вредност од 71 за медицинске игле од нерђајућег челика.Као што се и очекивало, унутрашњи пречник игле утиче на интензитет звука који игла емитује, са максималном вредношћу (1030 В/м2) која одговара Д = λВ/3 (тј. Д = 5 мм) и опадајућим трендом са опадањем. пречника.Треба узети у обзир да је пречник Д геометријски параметар који утиче и на инвазивност медицинског средства, па се овај критични аспект не може занемарити при избору оптималне вредности.Дакле, иако до смањења Д долази услед мањег преноса акустичког интензитета у ткивима, за следећа истраживања, пречник Д = λВ/5, односно Д = 3 мм (одговара стандарду 11Г71 на ф = 100 кХз) , сматра се разумним компромисом између наметљивости уређаја и преноса интензитета звука (у просеку око 450 В/м2).
Просечан интензитет звука који емитује врх игле (сматра се равним), у зависности од унутрашњег пречника игле (а), дужине (б) и угла нагиба α (ц).Дужина у (а, ц) је 90 мм, а пречник у (б, ц) је 3 мм.
Следећи параметар који треба анализирати је дужина игле Л. Као у претходној студији случаја, узимамо у обзир коси угао α = 90° и дужина је скалирана као умножак таласне дужине у води, тј. Л = СЛ λВ .Параметар бездимензионалне скале СЛ се мења са 3 на 7, чиме се процењује просечни интензитет звука који емитује врх игле у опсегу дужине од 4,5 до 10,5 мм.Овај опсег укључује типичне вредности за комерцијалне игле.Резултати су приказани на сл.6б, показује да дужина игле Л има велики утицај на пренос интензитета звука у ткивима.Конкретно, оптимизација овог параметра је омогућила побољшање преноса за отприлике ред величине.У ствари, у анализираном опсегу дужине, просечни интензитет звука поприма локални максимум од 3116 В/м2 при СЛ = 4 (тј. Л = 60 мм), а други одговара СЛ = 6 (тј. Л = 90 мм).
Након анализе утицаја пречника и дужине игле на пропагацију ултразвука у цилиндричној геометрији, фокусирали смо се на утицај угла косине на пренос интензитета звука у ткивима.Просечан интензитет звука који излази из врха влакна је процењен као функција угла α, мењајући његову вредност од 10° (оштар врх) до 90° (равни врх).У овом случају, радијус интегришуће сфере око разматраног врха игле био је 20 мм, тако да је за све вредности α врх игле укључен у запремину израчунату из просека.
Као што је приказано на сл.6ц, када је врх наоштрен, односно када се α смањује почевши од 90°, интензитет емитованог звука се повећава, достижући максималну вредност од око 1,5 × 105 В/м2, што одговара α = 50°, тј., 2 је за ред величине већа у односу на равно стање.Са даљим оштрењем врха (тј. на α испод 50°), интензитет звука има тенденцију да се смањи, достижући вредности које се могу упоредити са спљоштеним врхом.Међутим, иако смо за наше симулације размотрили широк спектар углова нагиба, вреди узети у обзир да је оштрење врха неопходно да би се олакшало уметање игле у ткиво.У ствари, мањи угао нагиба (око 10°) може смањити силу 78 потребну за продирање у ткиво.
Поред вредности интензитета звука који се преноси унутар ткива, угао нагиба такође утиче на смер простирања таласа, као што је приказано на графиконима нивоа звучног притиска приказаним на слици 7а (за раван врх) и 3б (за 10°). ).бевелед врх), паралелно Уздужни правац се оцењује у равни симетрије (из, уп. сл. 5).У крајности од ова два разматрања, ниво звучног притиска (који се назива 1 µПа) је углавном концентрисан унутар шупљине игле (тј. у води) и зрачи у ткиво.Детаљније, у случају равног врха (слика 7а), расподела нивоа звучног притиска је савршено симетрична у односу на уздужни правац, а у води која испуњава тело могу се разликовати стојећи таласи.Талас је оријентисан уздужно (з-оса), амплитуда достиже своју максималну вредност у води (око 240 дБ) и опада попречно, што доводи до слабљења од око 20 дБ на удаљености од 10 мм од центра игле.Као што се и очекивало, увођење шиљастог врха (слика 7б) нарушава ову симетрију, а антиноди стајаћих таласа се „скрећу“ према врху игле.Очигледно, ова асиметрија утиче на интензитет зрачења врха игле, као што је раније описано (слика 6ц).Да би се боље разумео овај аспект, акустички интензитет је процењен дуж линије реза ортогоналне на уздужни правац игле, која се налазила у равни симетрије игле и налазила се на удаљености од 10 мм од врха игле ( резултати на слици 7ц).Тачније, дистрибуције интензитета звука процењене под косим угловима од 10°, 20° и 30° (плаве, црвене и зелене пуне линије, респективно) упоређене су са дистрибуцијом близу равног краја (црне тачкасте криве).Чини се да је дистрибуција интензитета повезана са иглама са равним врхом симетрична у односу на центар игле.Конкретно, он поприма вредност од око 1420 В/м2 у центру, преливање од око 300 В/м2 на растојању од ~8 мм, а затим се смањује на вредност од око 170 В/м2 на ~30 мм. .Како врх постаје шиљаст, централни режањ се дели на више режњева различитог интензитета.Тачније, када је α био 30 °, три латице су се могле јасно разликовати у профилу мереном на 1 мм од врха игле.Централна је скоро у центру игле и има процењену вредност од 1850 В/м2, а виша десно је око 19 мм од центра и достиже 2625 В/м2.На α = 20°, постоје 2 главна режња: један на −12 мм при 1785 В/м2 и један на 14 мм при 1524 В/м2.Када врх постане оштрији и угао достигне 10°, на око -20 мм се постиже максимум од 817 В/м2, а дуж профила су видљива још три режња нешто мањег интензитета.
Ниво звучног притиска у равни симетрије и–з игле са равним крајем (а) и косом од 10° (б).(ц) Расподела акустичког интензитета процењена дуж линије реза која је окомита на уздужни правац игле, на удаљености од 10 мм од врха игле и која лежи у равни симетрије из.Дужина Л је 70 мм, а пречник Д је 3 мм.
Узети заједно, ови резултати показују да се медицинске игле могу ефикасно користити за пренос ултразвука на 100 кХз у меко ткиво.Интензитет емитованог звука зависи од геометрије игле и може се оптимизовати (подложно ограничењима која намеће инвазивност крајњег уређаја) до вредности у опсегу од 1000 В/м2 (на 10 мм).нанети на дно игле 1. У случају микрометарског офсета, сматра се да је игла потпуно убачена у бесконачно проширено меко ткиво.Конкретно, угао нагиба снажно утиче на интензитет и правац простирања звучних таласа у ткиву, што првенствено доводи до ортогоналности реза врха игле.
Да би се подржао развој нових стратегија лечења тумора заснованих на употреби неинвазивних медицинских техника, пропагација нискофреквентног ултразвука у окружењу тумора анализирана је аналитички и рачунарски.Конкретно, у првом делу студије, привремено еластодинамичко решење нам је омогућило да проучавамо расејање ултразвучних таласа у чврстим туморским сфероидима познате величине и крутости како бисмо проучавали фреквенцијску осетљивост масе.Затим су изабране фреквенције реда стотина килохерца, а локална примена вибрационог напрезања у окружењу тумора помоћу погона медицинске игле моделована је у нумеричкој симулацији проучавањем утицаја главних параметара дизајна који одређују пренос акустичког звука. снагу инструмента на околину.Резултати показују да се медицинске игле могу ефикасно користити за зрачење ткива ултразвуком, а њихов интензитет је уско повезан са геометријским параметром игле, названим радна акустична таласна дужина.У ствари, интензитет зрачења кроз ткиво расте са повећањем унутрашњег пречника игле, достижући максимум када је пречник три пута већи од таласне дужине.Дужина игле такође пружа одређени степен слободе за оптимизацију експозиције.Последњи резултат је заиста максимизиран када је дужина игле подешена на одређени вишекратник радне таласне дужине (конкретно 4 и 6).Занимљиво, за опсег фреквенција од интереса, оптимизоване вредности пречника и дужине су блиске онима које се обично користе за стандардне комерцијалне игле.Угао нагиба, који одређује оштрину игле, такође утиче на емисивност, достижући максимум на око 50° и пружа добре перформансе на око 10°, што се обично користи за комерцијалне игле..Резултати симулације ће се користити за усмеравање имплементације и оптимизације болничке дијагностичке платформе за интранеедле, интегришући дијагностички и терапеутски ултразвук са другим терапеутским решењима унутар уређаја и реализујући колаборативне интервенције прецизне медицине.
Коениг ИР, Фуцхс О, Хансен Г, вон Мутиус Е. и Копп МВ Шта је прецизна медицина?Еур, страни.Часопис 50, 1700391 (2017).
Цоллинс, ФС и Вармус, Х. Нове иницијативе у прецизној медицини.Н. енг.Ј. Медицине.372, 793–795 (2015).
Хсу, В., Маркеи, МК и Ванг, МД.Информатика биомедицинског снимања у ери прецизне медицине: достигнућа, изазови и могућности.Џем.лек.информисати.Доцент.20(6), 1010–1013 (2013).
Гарраваи, ЛА, Вервеиј, Ј. & Баллман, КВ Прецизна онкологија: преглед.Ј. Цлиницал.Онцол.31, 1803–1805 (2013).
Виватцхаитавее, К., Куартерман, Ј., Геари, С., анд Салем, А. Побољшање у терапији глиобластома (ГБМ) коришћењем система испоруке заснованог на наночестицама.ААПС ПхармСциТецх 22, 71 (2021).
Алдапе К, Задех Г, Мансоури С, Реифенбергер Г и вон Даимлинг А. Глиобластом: патологија, молекуларни механизми и маркери.Ацта Неуропатхологи.129(6), 829–848 (2015).
Бусх, НАО, Цханг, СМ и Бергер, МС Тренутне и будуће стратегије за лечење глиома.неурохирургија.Ед.40, 1–14 (2017).